在選擇和論證起始物料時，申請人應如何確定哪些生產步驟會影響原料藥的致突變雜質譜？

作為確定哪些生產步驟會影響原料藥雜質譜的一部分，申請人應首先識別出可能在生產工藝中生成或引入的致突變物質，然后確定哪些步驟產生的遺傳毒性雜質達到了影響原料藥雜質譜的水平（參見問答5.2）。

ICH M7中的危害分析要素可以用來確定哪些實際存在或潛在的雜質被認為是具有致突變性的。對于選擇和論證起始物料，建議采用以下方法：

應該評估原料藥中已經確定的雜質（實際存在的雜質）的致突變性。

應該評估從市售化學品到原料藥的合成過程中所用的試劑、溶劑和化學品的致突變性。需要注意的是，最終擬定的起始物料之前步驟中的一些試劑、溶劑和化學品的遺傳毒性也應該進行評估。

致突變物質如果是市售的前體或合成中間體中的雜質，或者是合成副產物，也可能會出現(xiàn)在原料藥中并達到與安全相關的水平。但是，這類致突變雜質和副產物通常會比試劑、溶劑和中間體出現(xiàn)的水平要低很多。因此，此類雜質從前期反應步驟殘留到原料藥的風險要比相同步驟中試劑、溶劑或中間體殘留到原料藥的風險要低。申請人應使用基于風險的推理來確定在哪些步驟應該對此類潛在雜質進行危害性評估，如果確認了合成過程中哪些步驟需要對這些雜質和副產物進行致突變性評估，則需要進行風險評估討論。

對于市售的化學品作為起始物料，并且在原料藥合成靠后步驟引入時（且其合成路線已知），應評估該化學品合成的最后步驟中潛在的致突變性雜質。在此情形下，因為已經根據(jù)商業(yè)可獲得性選擇其為起始物料，應使用致突變性評估保證起始物料的控制是充分的。

在對潛在致突變性雜質評估過程中所收集的信息可以在申報資料中提交，這些資料在多個方面可能是極有價值的。例如，所擬起始物料的制定依據(jù)應包括證明所擬起始物料的上游（即合成路線更前面）沒有緊鄰步驟對原料藥雜質譜形成影響。還有，所擬起始物料至原料藥的生產步驟中致突變雜質形成和清除信息，或者是這些雜質在所擬起始物料質量標準中的受控信息可以用來支持所擬控制策略的適用性。ICH Q11對“持續(xù)存在”雜質的特例也適用于致突變性雜質（參見問&答5.3）。此外，如果涉及致突變性試劑或雜質的步驟不會影響原料藥的雜質譜（參見問&答5.5），則這些步驟可以在起始物料之前。

在此問&答中給出的危害分析、致突變性雜質風險識別及其控制方法與ICH M7的原則相一致。此外，本問&答也不適用于ICH M7不適用的原料藥和適應癥類型（例如，遺傳毒性原料藥、ICH S9所說的晚期癌癥）。但是，ICH M7并未給出如何將致突變性雜質評估用于論證選擇適當起始物料的具體指南。本問&答根據(jù)ICH Q11對于原料藥雜質譜的影響概念，說明了ICH M7指導原則在起始物料選擇和論證上的應用。